Thèses soutenues

Développement et évaluation de méthodes permettant d'étudier les sources d'hétérogénéité du DIF et du Response Shift lors de l'analyse des données rapportées par les patients

Les concepts subjectifs comme la fatigue, l’anxiété ou encore la qualité de vie font l’objet d’un intérêt croissant en recherche biomédicale. Ces concepts subjectifs n’étant pas directement observables, on les mesure à l’aide de questionnaires généralement autorapportés par les patients. L’analyse de ce type de données peut néanmoins s’avérer complexe. En effet, la comparaison directe des scores obtenus à un questionnaire entre différents groupes d’individus ou au cours du temps suppose que tous les individus interprètent les items du questionnaire de la même façon et que cette interprétation ne change pas au cours du temps.

 Cette hypothèse peut s’avérer fausse. Par exemple, certains individus peuvent interpréter différemment le concept mesuré (et les questions associées) en raison de leurs caractéristiques culturelles, environnementales et personnelles, mais également à cause des expériences qu’ils ont vécues. On parle alors de fonctionnement différentiel des items (DIF). De plus, suite à un événement de santé important, certains individus peuvent également interpréter différemment les questions qui leur sont posées au cours du temps (response shift, RS). Le DIF et le RS doivent être pris en compte, car ils peuvent potentiellement fausser l’interprétation des données recueillies, mais également être des phénomènes d’intérêt en soi. L’objectif de cette thèse est de proposer et d’évaluer par simulations des développements méthodologiques pour étudier les sources d’hétérogénéité de ces deux phénomènes.  Ce manuscrit est composé de trois travaux principaux : (i) Le développement d’une méthode visant à individualiser la détection du RS, (ii) le développement d’une méthode de détection du DIF en prenant simultanément en compte deux covariables binaires et (iii) l’étude des propriétés psychométriques de l’inventaire du développement post-traumatique (un phénomène potentiellement lié au RS).

Mesures de santé subjectives, Essais cliniques, Modèle de Rasch, Métrologie

La métrologie a permis de définir des standards qui ont grandement bénéficié aux mesures dites physiques, sur lesquelles sont basés la plupart des critères de jugement des essais cliniques.  L’utilisation croissante des échelles patients ou mesures « patient-reported outcomes » (PROs) dans les essais cliniques rend plus que jamais souhaitable l’amélioration de leur fiabilité et de leur interprétabilité, afin d’atteindre le même niveau de crédibilité que les critères de jugement classiques. L’objectif de ce travail est ainsi d’explorer les apports de la métrologie pour l’évaluation des traitements par les critères de jugement PROs des essais cliniques. Le modèle de Rasch a précédemment été mis en avant concernant son intérêt pour l’obtention de mesures PROs qui satisfont les principes métrologiques. Une première étape de ces travaux consistait à conceptualiser l’essai clinique dans le cas d’un critère de jugement PRO selon un modèle scientifique qui s’appuie sur le vocabulaire métrologique : l’essai clinique comme système de mesure. Partant de ce modèle, nous listons et catégorisons les sources d’incertitude de mesure qui interviennent dans un essai, ce afin de, in fine, améliorer son expression avec les résultats PROs de l’essai. Enfin, nous présentons les résultats d’une étude de simulation qui suggèrent que l’étalonnage des mesures PROs n’affecte pas la capacité de l’essai à montrer un effet du traitement, lorsque celui-ci existe. Issues de ces travaux, des propositions peuvent ainsi être formulées afin d’améliorer la mesure de l’expérience des patients dans les essais cliniques.

Analyse de la place des études de phase IV pour l'évaluation du risque médicamenteux dans les populations vulnérables

Durant le développement clinique, une surveillance du risque encouru par le patient, est réalisée. Cependant, lors de la mise sur le marché d’un produit de santé, la connaissance de sa balance bénéfice-risque n’est que parcellaire. Le système de surveillance post AMM, qui permet d’actualiser cette balance, est basé essentiellement sur la notification spontanée d'effets indésirables. Quelle est la nécessité d’études de phase IV, en complément des données d’essais cliniques et de l’évaluation de pharmacovigilance ?  L’objectif de nos travaux de recherche est d’étudier l’approche  complémentaire des études de phase IV et leur intérêt par rapport aux études de phase III et aux données de pharmacovigilance,  en se  focalisant  sur un exemple de population peu étudiée des essais cliniques, les sujets âgés, et de médicaments anciens, les benzodiazépines et un effets survenant lors de l’utilisation au long cours, la pharmacodépendance.  Notre travail montre que les études post AMM sont primordiales pour connaître le profil de risque et de pharmacodépendance d’un médicament, évolutif tout au long de la « vie ».  Prédire au mieux les situations éventuelles de dépendance, détournement, etc. nécessite une bonne évaluation de la balance bénéfice-risque non seulement de l’utilisation médicale dans l’AMM, mais aussi dans toutes les situations de off label use y compris les utilisations non médicales. Ces données sont indispensables pour comprendre les freins à l’applications des recommandations ou réglementation de bon usage.

Applicabilité des résultats d’essais randomisés en médecine générale

De nombreuses recommandations de bonne pratique sont établies à partir d’essais réalisés en soins secondaires ou tertiaires et les médecins généralistes questionnent leur applicabilité aux patients de soins primaires.

Le premier objectif de notre travail était de comparer par une approche méta-épidémiologique l’effet intervention estimé entre des essais contrôlés randomisés en soins primaires et des essais contrôlés randomisés en soins secondaires ou tertiaires. Il n’y avait pas de différence dans l’effet intervention estimé entre les deux types d’essais avec un ratio d’odds ratio de 0,98 (IC 95% = 0,88 à 1,08). Néanmoins de nombreuses méta-analyses sélectionnées portaient sur des domaines médicaux qui ne sont pas les plus rencontrés en soins primaires tels que la psychiatrie ou l’addictologie (38,2%) et la pneumologie (13,2%), en comparaison à l’endocrinologie ou aux pathologies cardiovasculaires.

Le second objectif de ce travail était de comparer les caractéristiques des patients atteints de diabète de type 2 suivis en médecine générale à celles des patients inclus dans les essais ayant servi à l’élaboration des recommandations de bonne pratique de la HAS. Ces 2 populations différaient sur de nombreux points importants. Les patients de médecine générale étaient plus âgés (moyenne±écart-type 68,8 ±1,1 ans vs 59,9 ans [différence standardisée 0,8]) et avaient un IMC plus élevé (31,5 (6.93) kg/m² vs 28,2kg/m² [différence standardisée 0,48]) que les patients inclus dans les essais. Ils avaient aussi plus de traitements antidiabétiques (82,1% vs 37,5% [différence standardisée 0,89]) que les patients des essais mais avaient moins d’antécédents cardiovasculaires (infarctus du myocarde : 7,6% vs 23,1% [différence standardisée -1,14]). Nos résultats montrent que des essais incluant des patients plus représentatifs de ceux rencontrés en médecine générale sont nécessaires afin de s’assurer de la généralisabilité de leurs résultats et par conséquence de leur application en pratique quotidienne.

Aspects méthodologiques et statistiques des « within-person randomised trials » évaluant un traitement topique en dermatologie

Lors de l’évaluation d’un traitement topique en dermatologie, on peut recourir à un « within-person design ». Les unités de randomisation ne sont alors pas les patients mais les lésions (ou régions anatomiques), et les traitements à comparer sont appliqués de façon concomitantes sur les différentes lésions. Ce schéma d’étude réduit la variabilité inter-observations, et donc le nombre de patients à inclure dans l’essai. Cependant il présente des contraintes méthodologiques majeures, notamment la nécessité de s’assurer qu’il n’y a pas de risque de contamination intergroupe (« carry across effect »). L’objectif de cette thèse était d’étudier les aspects méthodologiques et statistiques des « within-person trials ». La 1^ère partie de ce travail présente une synthèse des aspects méthodologiques à considérer lorsqu’on envisage ce type de schéma d’étude. Cette synthèse a été réalisée par un groupe de travail comportant des dermatologues et biostatisticiens. Dans la 2^ème partie, nous avons réalisé une revue méthodologique des « within-person trials » publiés entre 2017 et 2021. Les aspects méthodologiques identifiés dans le 1^er travail ont été recueillis et discutés dans cette revue. Le 3^ème travail portait sur les méthodes d’analyse potentielles pour ce type d’essai. A l’aide d’une étude de simulation de Monte-Carlo, nous avons comparé les propriétés statistiques de plusieurs méthodes d’analyse (modèles mixtes et generalized estimating equations). Enfin, à titre d’illustration, la 4^ème partie présente un protocole de « within-person trial » visant à évaluer le sirolimus topique dans les malformations lymphatiques superficielles. Le schéma d’étude en « within-person » présente de multiples spécificités à la fois méthodologiques et statistiques qui doivent être pris en compte lors de la planification et de l’analyse de l’étude. Les dermatologues et méthodologistes doivent également tenir compte de l’acceptabilité du patient.

Caractérisation des capacités de cognition sociale dans les addictions comportementales via le prisme des troubles liés à la pratique des jeux de hasard et d'argent et des jeux vidéo

Ce travail de thèse a pour objet l’exploration des capacités de cognition sociale (CS) dans les deux addictions comportementales (ACs) actuellement reconnues dans les classifications internationales : le jeu d’argent pathologique (JAP) et le jeu vidéo pathologique (JVP). La réalisation de deux revues de littérature systématiques a permis de démontrer la rareté des études faisant le lien entre CS et ACs. Cependant, les études trouvées ont suggéré la présence de difficultés pour les patients atteints de ces ACs sur certaines composantes de la CS. Par ailleurs, les éléments cliniques rapportés par ces patients confirmaient la présence de difficultés interpersonnelles. Ces éléments témoignaient de la nécessité d’explorer le profil de CS des patients avec un diagnostic de JAP ou JVP pour améliorer d’une part la compréhension des processus addictifs, et d’autre part de proposer des soins ciblant les difficultés mises en évidence. Nous avons ainsi mené trois études sur des joueurs de jeux vidéo ou de jeux d’argent, présentant ou non une addiction. La première étude a démontré des particularités dans le traitement attentionnel des informations sociales chez des joueurs de poker en comparaison de sujets contrôles. La seconde étude a mis en évidence un lien entre les difficultés d’identification des émotions faciales et le JAP, ainsi que des particularités sur le plan de la métacognition sociale en lien avec le JVP. Enfin, les résultats préliminaires de la troisième étude incluant des patients en début de prise en charge pour un JAP ont montré l’importance de prendre en compte les données rapportées par les patients dans le cadre de la CS. Ces résultats sont discutés au regard des aspects cliniques et scientifiques, et mis en perspective avec de futures recherches possibles.